Мышцы расслабляет — Muscle relaxant

Миорелаксанты, их применение в анестезиологии и реаниатологии (стр. 1 из 6)

КАФЕДРА АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАТОЛОГИИ

“МИОРЕЛАКСАНТЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И РЕАНИМАТОЛОГИИ”

Еще в XVI в. стало известно, что южноамериканские индейцы используют для охоты и войны отравленные стрелы, яд которых — кураре — вызывает смерть из-за паралича дыхательных мышц.

После того, как в 1942 г. Гарольд Гриффит[1] опубликовал результаты применения очищенного экстракта кураре во время анестезии, миорелаксанты быстро завоевали достойное место в арсенале анестезиологов и реаниматологов.

Открытие действующего начала кураре тубокурарина оказало огромное влияние на развитие анестезиологии и хирургии и позволило изучить механизм нейро-мышечной передачи.

Миорелаксанты — это препараты, блокирующие нейромышечную передачу. Используются они для проведения контролируемой механической вентиляции легких, создания условий для работы хирургической бригады, особенно при операциях на органах груди и живота, для уменьшения внутричерепной гипертензии, снижения потребления кислорода, устранения дрожи, обеспечения неподвижности при некоторых диагностических манипуляциях, купирования судорожного синдрома и в ряде других случаев.

Все блокаторы нейро-мышечной передачи по своей химической структуре похожи на ацетилхолин. Так, например, сукцинилхолин фактически состоит из 2-х молекул ацетилхолина (слайд). Недеполяризующие релаксанты скрывают свою подобную ацетилхолину структуру в виде кольцевых систем 2-х типов — изохинолиновой и стероидной (слайд). Наличие одного или двух четвертичных атомов азота у всех блокаторов нейро-мышечной передачи делает эти препараты плохо растворимыми в липидах, что предотвращает их попадание в ЦНС.

Все блокаторы нейро-мышечной передачи высокополярны и неактивны при пероральном приеме. Их вводят только внутривенно.

Атракурий

По механизму действия миорелаксанты подразделяют на 2 класса: деполяризующие и недеполяризующие. Кроме того, миорелаксанты делят по продолжительности действия (слайд, таблица).

Таблица 2

Классификация миорелаксантов по механизму и длительности действия

Деполяризующие Недеполяризующие
Короткого действия сукцинилхолин (дитилин)декаметоний мивакурий (мивакрон)
Среднейпродолжительности атракурий (тракриум)векуроний (норкурон)рокуроний
Длительного действия тубокураринметокуриндоксакурийпанкуроний (павулон)пипекуроний (ардуан)галламин

Для того, чтобы разобраться с механизмом действия и применением современных миорелаксантов вспомним сначала, как осуществляется нейро-мышечная передача.

На слайде представлена схематическая структура нейро-мышечного синапса. На подходе к мышечному волокну аксон теряет миелиновую оболочку и разветвляется на множество конечных веточек (терминалей). Поверхность каждой такой веточки, непосредственно прилежащая к мышце, называется пресинаптической мембраной и вместе с так называемой концевой пластинкой (участком мышечного волокна в месте контакта с нервным окончанием) образует нейро-мышечный синапс.

Терминаль нерва содержит большое количество митохондрий и везикул с медиатором ацетилхолином. Между пре- и постсинаптическими мембранами находится пространство, заполненное гелем и называемое синаптической щелью.

Мембрана концевой пластинки (постсинаптическая мембрана) образует множественные складки. На постсинаптической мембране находятся н-холинорецепторы. Постсинаптическая мембрана в покое поляризована. Разница потенциалов наружной и внутренней поверхности мембраны (потенциал покоя) составляет 90 мВ.

Процесс нейро-мышечной передачи выглядит следующим образом. Приходящее по аксону возбуждение в виде потенциала действия активирует кальциевые каналы, способствуя вхождению кальция внутрь нервного волокна. Повышение концентрации кальция внутри терминали нерва приводит к слиянию везикулярной мембраны с мембраной нервного окончания и выбросу ацетилхолина из везикул в синаптическую щель. Далее ацетилхолин связывается с холинорецепторами постсинаптической мембраны, что приводит к открытию ионных каналов и переходу по градиенту концентрации Na и Ca внутрь клетки и выходу К из клетки. Быстрое перемещение Na внутрь клетки вызывает деполяризацию мембраны (за счет уменьшения отрицательного заряда внутренней поврехности мембраны), а возникший потенциал концевой пластинки при определенном количестве связанных с ацетилхолином рецепторов достигает такой величины, что распространяется на соседние участки мышечного волокна в виде потенциала действия, приводя к сокращению мышцы.

Ацетилхолин же быстро гидролизуется специфическим ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и уксусную кислоту. Молекулы фермента фиксированы в концевой пластинке в непосредственой близости от холинорецепторов.

Освобожденная от ацетилхолина концевая пластинка переходит в свое прежнее состояние. Каналы закрываются, электролиты возвращаются к своим прежним уровням за счет активного транспорта. Мышца расслабляется. После кратковременного рефрактерного периода, во время которого восстанавливается потенциал покоя, мембрана вновь становится готова реагировать на поступление в синаптическую щель очередной порции ацетилхолина, а мышца — реагировать на приходящий потенциал действия сокращением.

Теперь можно поговорить и о механизме действия разных групп миорелаксантов.

А. Недеполяризующие релаксанты.

В низких дозах они действуют на никотиновые рецепторы как конкурентные антагонисты ацетилхолина. В больших дозах некоторые из препаратов этой группы проникают непосредственно в поры ионных каналов, еще больше ослабляя нейро-мышечную передачу. Кроме того, недеполяризующие миорелаксанты могут блокировать пресинаптические каналы, затрудняя транспорт ацетилхолина из нервных окончаний в синаптическую щель. Важным следствием конкурентности их действия является способность ингибиторов холинэстеразы уменьшать или даже полностью прекращать блокаду.

Читайте также:  Мазь календулы и витамин А для пяток лечение навсегда

Б. Деполяризующие миорелаксанты.

Действуют в 2 фазы. Первая — деполяризующая, связана с действием сукцинилхолина, аналогичным ацетилхолину, с деполяризацией концевой пластинки. Более того, сукцинилхолин может проникать в ионные каналы, вызывая в них “мерцающие” изменения проводимости.

Для поддержания мышечного сокращения необходимы продолжающееся поступление потенциалов концевой пластинки с формированием серии потенциалов действия на миоците. Для формирования очередного потенциала концевой пластинки она должна сначала реполяризоваться, а затем вновь деполяризоваться. Поскольку сукцинилхолин не гидролизуется в синапсе быстро, рецепторы остаются блокированными, повторные импульсы с концевой пластинки не поступают, мышечное волокно реполяризуется, развивается миорелаксация. Этому же способствует и проникновение препарата непосредственно в каналы.

Кроме того, существует гипотеза, согласно которой на мембране миоцита вокруг концевой пластинки возникает невозбудимая зона, что препятствует распространению возбуждения даже при поступлении импульсов с холинорецепторов (десенсибилизация, 2-я фаза блока). Это наблюдается при введении большой дозы сукцинилхолина.

Следует подчеркнуть, что полностью механизм действия миорелаксантов не выяснен до сих пор. Исследования, начатые Г. Гриффитом в 1942 г., продолжаются.

Как указывалось выше, миорелаксанты в силу своей химической структуры неспособны проникать в ЦНС, поэтому влияния на ее функции не оказывают. Необходимо еще раз подчеркнуть, что препараты данной группы не вызывают ни анестезию, ни анальгезию, ни сон.

На сердечно-сосудистую систему миорелаксанты действуют по-разному. Так векуроний, пипекуроний, доксакурий и рокуроний практически не вызывают изменений ее функций.

Миорелаксанты в анестезиологии

Миорелаксанты (мышечные релаксанты) — группа препаратов, применяемых в анестезиологии и реаниматологии для обеспечения миоплегии. Точкой приложения действия миорелаксантов является синаптическая область, в которой осуществляется нервно-мышечная передача. К современным миорелаксантам относятся: нимбекс, эсмерон, тракриум, мивакрон, ардуан и листенон. Ниже Вы найдете классификацию миорелаксантов, клиническое применение и побочные эффекты, а так же антагонисты миорелаксантов. История применения миорелаксантов в мировой практике здесь.
Классификация препаратов, используемых в анестезиологии (ингаляционные и внутривенные анестетики, бензодиазепины, вазопрессоры и кардиотоники) здесь.

Классификация миорелаксантов

Современная классификация миорелаксантов основана на механизме действия и продолжительности клинического эффекта.
Классификация миорелаксантов по длительности действия:

  1. Миорелаксанты длительного действия (более 50 мин): ардуан
  1. Миорелаксанты средней продолжительности действия (20–50 мин): эсмерон, нимбекс, тракриум
  1. Миорелаксанты короткого действия (15–20 мин):мивакрон
  1. Миорелаксанты ультракороткого действия (менее 10 мин): листенон

Классификация миорелаксантов по механизму действия (вариант прерывания рефлекторной дуги в нервно-мышечном синапсе):

  1. Деполяризующие миорелаксанты (вызывают удлинение фазы деполяризации от нескольких миллисекунд до 5–6 мин и более):листенон
  2. Недеполяризующие миорелаксанты (предупреждают возникновение фазы деполяризации): нимбекс, эсмерон, тракриум, мивакрон, ардуан

Клиническое применение миорелаксантов в анестезиологии

Клиническое применение миорелаксантов в большей степени зависит от квалификации анестезиолога. В настоящее время, в общей хирургии предпочтение отдается миорелаксантам средней и короткой продолжительности действия, ввиду их высокой управляемости и предсказуемости клинического эффекта. Клиническое применение ардуана (миорелаксанта длительного действия) с каждым годом снижается.

Для интубации трахеи при тесте Mallampati I, II, III в плановой клинической ситуации применяются все выше перечисленные миорелаксанты. Однако, если прогнозируется технически сложная интубация трахеи (тест Mallampati IV) предпочтительнее использовать миорелаксант ультракороткого действия (листенон). Комбинация эсмерона и его селективного антагониста брайдан может заменить листенон.

Нимбекс

Нимбекс ( Nimbex; цисатракурия бесилат; cisatracurium besylate) — недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия. После введения начальной дозы 0,1–0,15 мг/кг миоплегия наступает в течение 2–5 мин, интубация трахеи может быть выполнена на 2–3 минуте. Длительность клинического эффекта сохраняется 45–55 мин. Для поддержания миоплегии рекомендуются фракционное введение нимбекса 0,02–0,05 мг/кг или инфузионное 1–2 мкг/кг/мин. Повторные болюсные дозы нимбекса обеспечивают клинически эффективную миоплегию в течение 20–30 мин.
Важно отметить, что основная часть нимбекса (около 80%) подвергается спонтанной биодеградации по механизму саморазрушения неферментным путем (элиминация Хофманна), а 20% неизмененного миорелаксанта выводится с мочой.

Назначение нимбекса в диапазоне рекомендуемых доз характеризуется отсутствием влияния на систему кровообращения и выброс гистамина, что позволяет его использовать у пациентов с высоким анестезиологическим риском.

Эсмерон

Эсмерон (Esmeron; рокурония бромид; rocuronium bromide)недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия. После введения стандартной индукционной дозы 0,6 мг/кг комфортные условия для интубации трахеи возникают через 1 минуту, длительность действия при этом составляет 30–40 мин. При амбулаторных операциях короткой продолжительности в дозах 0,3–0,45 мг/кг рокурония бромид обеспечивает наступление миоплегии в течение 2 мин, а клиническая продолжительность составляет в среднем 14 и 20 мин соответственно. Увеличение индукционной дозы до 0,9–1 мг/кг позволяет выполнить интубацию трахеи в течение 45–60 с, однако это приводит к увеличению клинической продолжительности действия до 50–70 мин. Использование этого методического приема целесообразно лишь в тех случаях, когда предполагаемая продолжительность оперативного вмешательства превышает 40 мин. После назначения первоначальной дозы эсмерона дальнейшее поддержание миоплегии возможно путем дискретного введения препарата в дозе 0,15–0,3 мг/кг каждые 15–20 мин в зависимости от вида, длительности анестезии и операции. Инфузионная тактика использования эсмерона со скоростью 5–12 мкг/кг/мин оправдана при длительных оперативных вмешательствах.

Читайте также:  Витаминные капли для глаз пожилым людям для улучшения зрения какие лучше

У эсмерона самое быстрое время начала из всех недеполяризующих миорелаксантов, доступных в настоящее время. Максимальный эффект дозы 0,25–0,5 мг/кг в мышцах гортани развивается после 1,5 мин.

Тракриум

Тракриум (Tracrium; атракурия бесилат; atracurium besylate) — недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия. Для интубации трахеи рекомендуемая доза составляет 0,5–0,6 мг/кг. Миоплегия возникает спустя 2–2,5 мин, при этом длительность клинического эффекта не превышает 30–35 мин. Дальнейшее поддержание миоплегии возможно с помощью дробных введений препарата в дозе 0,1–0,2 мг/кг каждые 15–30 мин или в виде инфузии со скоростью 5–9 мкг/кг/мин. Длительность восстановления не зависит от продолжительности инфузии или кратности введения тракриума. Глубина и продолжительность миоплегии могут увеличиваться при дыхательном и метаболическом ацидозе, гипотермии. Обратный эффект наблюдают при дыхательном и метаболическом алкалозе. Фармакокинетический профиль тракриума практически не изменяется при нарушении функции печени и почек, поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата у этой категории больных. Тракриум практически не оказывает прямого влияния на сердечно-сосудистую систему. Изменения показателей гемодинамики при использовании этого миорелаксанта обусловлены его гистаминогенными свойствами. Кроме того, гистаминолиберирующий эффект тракриума может вызвать бронхоспазм.

Очень важно, что элиминация тракриума осуществляется двумя путями: 45% спонтанная биодеградация Хофманна, часть препарата метаболизируется эстеразами легких. Почечная экскреция у пациентов без гепаторенальной патологии может достигать 40%.

Мивакрон

Мивакрон (Mivacron; мивакурия хлорид; mivacurium chloride) — недеполяризующий миорелаксант короткого действия. Рекомендуемые дозы для интубации трахеи у взрослых пациентов составляют 0,15–0,25 мг/кг. Клинический эффект развивается в течение 2–3 мин и длится 15–20 мин. Поддержание миоплегии в ходе анестезии осуществляют дробно по 0,05–0,1 мг/кг каждые 15 мин или инфузионно в дозе 3–15 мкг/кг/мин. Время достижения максимального эффекта зависит от дозы и возраста пациента и составляет: у взрослых 2–5 мин при введении 0,1–0,25 мг/кг, а у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью 2–2,5 мин после введения 0,15 мг/кг, у пациентов старше 68 лет — 5 мин после введения 0,1 мг/кг. Клиническая длительность действия мивакрона в 2 раза меньше, чем у тракриума. Время восстановления нервно-мышечной проводимости в два раза меньше, чем у любого миорелаксанта средней продолжительности действия (нимбекс, эсмерон, тракриум), не зависит от дозы или продолжительности внутривенной инфузии. Повторное введение поддерживающих доз не приводит к развитию тахифилаксии. Побочные эффекты мивакрона, такие как гипотония, тахикардия, эритема, крапивница и бронхоспазм обусловлены его гистаминогенными свойствами.

Ардуан

Ардуан (Arduan; пипекурония бромид; pipecuronium bromide) — недеполяризующий миорелаксант длительного действия.

После введения начальной дозы ардуана 0,07–0,1 мг/кг интубация трахеи может быть выполнена через 3–4 мин. Для дальнейшего поддержания миорелаксации рекомендуется использовать дозы, составляющие 25–30% от первоначальной (0,01–0,015 мг/кг), что позволяет продолжить действие ардуана до 30–40 мин.
В настоящее время ардуан все реже используется в анестезиологической практике из-за сложной предсказуемости клинического эффекта и, как следствие, частой потребности в проведении декураризации на этапе пробуждения пациента.

Листенон

Листенон (суксаметония хлорид; lysthenon; suxamethonium chloride) — деполяризующий миорелаксант ультракороткого действия. После введения листенона в дозе 1–1,5 мг/кг комфортные условия для интубации трахеи у создаются в течение 1 минуты и продолжаются 4–6 мин.

Листенон используется редко в плановой анестезиологии, учитывая большое количество побочных эффектов, таких как гиперкалиемия, гиперсаливация, повышение внутрижелудочного давления, анафилактические реакции, послеоперационная миалгия, злокачественная гипертермия и др. Однако, листенон остается незаменимым в экстренной анестезиологии и реаниматологии.

Побочные эффекты миорелаксантов

Миорелаксанты играют заметную роль в частоте побочных реакций во время общей анестезии. Комитет безопасности лекарственных средств Великобритании сообщил, что 10% лекарственных побочных реакций и 7% смертей связаны с миорелаксантами. Частота анафилактических и анафилактоидных реакций, развивающихся во время анестезии, оценивается от 1:1000 до 1:25000 анестезий, с летальностью 5%. На основании ретроспективного исследования во Франции в 2000-х годах был сделан вывод, что наиболее частыми причинами анафилаксии являются миорелаксанты (58%), латекс (16%) и антибиотики (15%).
В последнее время, большой интерес вызвала возможность использования сугаммадекса в дополнение к стандартам лечения анафилаксии, вызванной эсмероном. Это было вызвано гипотезой о том, что циклогекстрин-сугаммадекс инкапсулирует рокуроний и поэтому препятствует взаимодействию аллергенных групп рокурония с IgE, тучными клетками и базофилами. Молекулярные модели и эксперименты in vivo, однако, не подтвердили эту теорию. Сагаммадекс сам по себе проявляет анафилаксию и в настоящее время не рекомендуется при лечении анафилаксии, вызванной рокуронием.

Антагонисты миорелаксанов в анестезиологии

Антагонисты миорелаксантов прозерин и брайдан, которые отличаются друг от друга механизмом действия.
Прозеринингибитор холинэстеразы (антихолинэстеразный препарат), способствующий увеличению времени полувыведения ацетилхолина, что приводит к накоплению этого медиатора во всех холинергических синапсах и восстановлению нейромышечной проводимости.
Брайдан — модифицированный гамма-циклодестрин, который селективно связывается с молекулами аминостероидных миорелаксантов, образуя устойчивый неактивный комплекс сугаммадекс + миорелаксант. В результате снижается концентрация миорелаксанта в крови, а затем в нервно-мышечном синапсе, и происходит быстрое восстановление нейромышечной проводимости. В отличие от антихолинэстеразных препаратов, сугаммадекс не влияет на холинэргическую активность.

2.1.2.1.2.2.2. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)

Курареподобные препараты применяются при хирургических операциях для расслабления скелетной мускулатуры.

Читайте также:  Почему возникает слабость после еды

Кураре, специально обработанный сок южноамериканского растения, с давних пор использовался индейцами как стрельный яд, обездвиживающий животных. В середине прошлого столетия установили, что расслабление скелетной мускулатуры, вызванное кураре, реализуется за счет прекращения передачи возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

Основное действующее вещество кураре — алкалоид d-тубокурарин. В настоящее время известно и много других курареподобных препаратов. Механизм действия этих средств заключается в образовании комплекса с Н-холинорецепторным участком мембраны мышечного волокна (постсинаптическая мембрана). В зависимости от функциональных свойств образовавшегося комплекса миорелаксанты делятся на группы:

1) средства антидеполяризующего (недеполяризующего) действия;

2) средства деполяризующего действия.

Тубокурарина хлорид, пипекурония бромид, панкурония бромид. Эти препараты (бисчетвертичные аммониевые соединения) при внутривенном введении вызывают быстрое расслабление скелетной мускулатуры, продолжающееся 30-60 мин. Сначала расслабляются мышцы головы и шеи, затем конечностей, голосовых связок, туловища и, в последнюю очередь (при больших дозах), дыхательные (межреберные и мышцы диафрагмы), что приводит к остановке дыхания. На центральную нервную систему четвертичные аммониевые соединения не действуют, так как плохо проходят гематоэнцефалический барьер. К антидеполяризующим миорелаксантам относится мелликтин, который является третичным основанием (алкалоид из семейства лютиковых), хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и может применяться внутрь при повышенном тонусе скелетной мускулатуры. Антидеполяризующие миорелаксанты, связываясь с Н-холинорецептором, прикрывают (экранируют) его от воздействия синаптического ацетилхолина. В результате нервный импульс не вызовет деполяризации мембраны мышечного волокна (поэтому препараты называют антидеполяризующими). Эти соединения конкурируют (конкурентные миорелаксанты) с ацетилхолином за Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны: при увеличении количества ацетилхолина в синапсе (например, при введении антихолинэстеразных средств) медиатор вытесняет миорелаксант из связи с мембраной и сам образует комплекс с рецептором, вызывая деполяризацию.

Антидеполяризующие препараты могут вызывать снижение артериального давления, блокируя Н-холинорецепторы ганглиев. Миорелаксантный эффект их усиливается некоторыми наркозными средствами (эфир, фторотан). Антагонистами антидеполяризующих (конкурентных) миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства (прозерин и др.), которые, ингибируя синаптическую холинэстеразу (фермент, разрушающий ацетилхолин), способствуют накоплению ацетилхолина.

Антидеполяризующие миорелаксанты применяются при больших оперативных вмешательствах для длительного расслабления мускулатуры.

Кроме того, их используют для купирования судорог у больных тяжелой формой столбняка.

Деполяризующий миорелаксант суксаметония хлорид (дитилин) широко применяется в медицинской практике, является дихолиновым эфиром янтарной кислоты (сукцинилхолин) и в силу большого структурного сходства с ацетилхолином не только связывает Н-холинорецептор скелетной мускулатуры (по аналогии с тубокурарином), но и возбуждает его, вызывая деполяризацию постсинаптической мембраны (подобно ацетилхолину). В отличие от ацетилхолина, мгновенно разрушаемого холинэстеразой, дитилин дает стойкую деполяризацию: после короткого (несколько секунд) сокращения, мышечное волокно расслабляется, а его Н-холинорецепторы теряют чувствительность к медиатору. Заканчивается действие дитилина через 5-10 мин, в течение которых он вымывается из синапса и гидролизуется псевдохолинэстеразой.

Естественно, антихолинэстеразные средства, способствуя накоплению ацетилхолина, удлиняют и усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.

Применяется дитилин для кратковременной миорелаксации при интубации трахеи, вправлении вывихов, репозиции костей при переломах, проведении бронхоскопии и др. Осложнения:

1) мышечные послеоперационные боли. В начале деполяризации появляются мышечные фибриллярные сокращения, подергивания, они являются причиной послеоперационных мышечных болей;

2) повышение внутриглазного давления;

3) нарушение ритма сердечной деятельности. При передозировке дитилина переливают свежую (высокая активность псевдохолинэстеразы) кровь и корригируют электролитные нарушения. Применение миорелаксантов допустимо только при наличии условий для интубации трахеи и искусственной вентиляции легких.

Применяется наружно в глазной практике и внутрь в стоматологической практике.

Выпускается в виде 1% и 2% раствора во флаконах по 5 и 10 мл.

Применяется внутрь и подкожно.

Выпускается в таблетках по 0,015 г; в ампулах по 1 мл 0,05% раствора.

Применяется внутрь и инъекционно (подкожно, внутримышечно, внутривенно).

Выпускается в таблетках по 0,0005 г; в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл 0,1% раствора.

Применяется внутрь и инъекционно (подкожно, внутримышечно, внутривенно).

Выпускается в таблетках по 0,002 г: в ампулах по 1 мл 0,1% раствора.

Ссылка на основную публикацию
Мыло от запора – как часто можно использовать этот способ при проблемах со стулом
Помогает ли мыло при запоре? Под влиянием негативных факторов как у детей, так и у взрослых могут возникать проблемы с...
Мочегонные средства при беременности — травы, разрешенные и запрещенные препараты беременным, альтер
Мочегонные чаи: какие бывают, как пить при отеках? Отеки – это результат скопления лишней жидкости в тканях. Они негативно влияют...
Мочегонные средства при отеках ног — травы, таблетки, что выбрать
Мочегонное средство при отеках для похудения Принцип действия Когда организм перестает получать углеводы в нужном количестве, он теряет энергию и...
Мыло при запоре у ребенка – в попу, как сделать свечку
Памятка при запорах у детей. Лечение запоров — длительная, напряженная и не всегда благодарная задача, только чисто медицинский подход к...
Adblock detector