ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЛЕЙКОЗОВ — Научное обозрение

Эпидемиология, патогенез и этиология острого лейкоза

Пер. с анг. Н.Д. Фирсовой

Эпидемиология и заболеваемость

Острый миелоидный (ОМЛ) и острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ) – редкие заболевания, на которые приходится около 1,3% и 0,4% всех новых случаев рака в США. Хотя общая заболеваемость лейкемией стабильна с 1975 года (13 новых случаев на 100 000 населения в 1975 году и 14 новых случаев на 100 000 в 2012 году), за последнее десятилетие оценка новых случаев ОМЛ и ОЛЛ показывает увеличение в среднем на 2,2% и 0,6% соответственно.

Международная и американская статистика

Годовое число новых случаев на 100 000 населения – 1,7 для ОЛЛ, и 4,0 для ОМЛ в США, аналогичные показатели наблюдаются в других промышленно развитых странах, таких как Германия с 5,2 новыми случаями ОМЛ и 1,6 ОЛЛ в 2010 году и Великобритании с 4,5 случаями ОМЛ и 1,0 ОЛЛ. Другими словами, заболеваемость в этих трех странах составляет около 35 000 новых случаев в год. 5-летняя выживаемость оценивается в 25,9% для ОМЛ и 67,5% для ОЛЛ, эти заболевания ответственны за, по крайней мере, 12 000 смертей в 2015 году только в США.

Возраст, пол и этнические различия

Обе формы острого лейкоза имеют связь с возрастом, но различную. В то время как у ОЛЛ пик в детстве, ОМЛ чаще встречается у пожилых людей. Соответственно, средний возраст при постановке диагноза для ОМЛ составляет 67 лет и 14 лет для ОЛЛ.

ОМЛ больше подвержены мужчины (4,8 новых случая у мужчин против 3,3 у женщин), в то время как у ОЛЛ нет выраженной гендерной разницы (1,9 новых случая у мужчин и 1,5 у женщин). У кавказцев самая высокая заболеваемость ОМЛ, в то время как люди, происходящие от коренных североамериканцев, имеют самую низкую заболеваемость. В случае с ОЛЛ самая высокая заболеваемость отмечается у людей латиноамериканского происхождения, а самая низкая – у людей с цветной кожей.

Биология и патогенез острой лейкемии

Как миелоидный, так и лимфоцитарный острый лейкоз возникает из-за генетических поражений в гемопоэтических клетках-предшественниках. Линия прародителя, в которой происходит повреждение, определяет тип лейкемии (лимфоидный или миелоидный), наименее безопасны конкретные специфичные для линии клетки-предшественники, которые повреждены. Эти трансформированные клетки называются лейкоз-инициирующими клетками (ЛИК), но они не обязательно содержат гемопоэтические стволовые клетки.

ЛИК представляют собой небольшое меньшинство среди всей популяции лейкемических клеток; оба типа обладают способностью к самообновлению и небольшой дифференциации. Они могут быть идентифицированы по функциональным характеристикам (т. е. репопуляционному потенциалу у мышей) и фенотипированию маркеров клеточной поверхности (например, CD34, CD38 и человеческого лейкоцитарного антигена-DR [HLA-DR]).

Лейкемическая масса, образуя большую часть опухолевой нагрузки, не обладает свойствами стволовых клеток и, следовательно, не обладает способностью к трансформации или вызыванию рецидива у мышей. Однако эта масса отвечает за симптомы заболеваний: чрезмерный рост костного мозга с истощением здоровых предшественников и последовательная гемопоэтическая недостаточность с (пан-) цитопенией и случайным гиперлейкоцитозом в периферической крови, что приводит к ишемии органов вследствие «белых сгустков», включающих лейкозные бласты, с последующим отказом органов.

Этиология острого лейкоза

Хотя генетические нарушения в гемопоэтических стволовых клетках, которые приводят к злокачественной трансформации, не до конца выяснены, было идентифицировано несколько факторов риска развития острого лейкоза. Однако большинство пациентов с острым лейкозом не отвечают ни одному из этих состояний.

Воздействие ионизирующего излучения

Ионизирующее излучение может приводить к мутациям, делециям или транслокациям ДНК, индуцируя разрывы двойной цепи в гематопоэтических стволовых клетках дозозависимым образом. Лейкозогенный эффект ионизирующей радиации уже давно выявлен, главным образом из-за роста заболеваемости как ОМЛ, так и ОЛЛ у выживших в атомной бомбардировке и радиологов, подвергшихся воздействию высоких доз радиации. Аналогичным образом радиация, используемая в лечении рака, может быть ответственна за развитие острого лейкоза.

Воздействие бензола

Известно, что воздействие бензолов увеличивает риск развития ОМЛ и МДС (миелодиспластического синдрома) в течение нескольких десятилетий. По-видимому, существует зависимость от дозы, при этом более низкие уровни содержания бензола повышают риск МДС, но не ОМЛ; определен порог, который можно считать безопасным. Существует также связь с развитием ОЛЛ, и во многих странах острый лейкоз, возникающий после экспозиции бензола во время работы, признан профессиональным заболеванием.

Образ жизни

Не только воздействие химических веществ, но и образ жизни может повлиять на развитие ОМЛ и ОЛЛ. Хотя патофизиологические механизмы неизвестны, было доказано, что избыточный вес и курение увеличивают риск развития острого лейкоза. Нет четких доказательств роли потребления алкоголя в развитии ОМЛ и ОЛЛ у взрослых, но известно, что потребление алкоголя родителями увеличивает риск развития детской лейкемии.

Генетические условия

Существует несколько генетических нарушений, имеющих преимущественно системные проявления, связанных с развитием острого лейкоза, например, синдром Дауна и синдром Ли Фраумени. Кроме того, унаследованные синдромы дисфункции костного мозга, такие как анемия Фанкони и синдром Швахмана-Даймонда, обусловливают предрасположенность к развитию миелоидных неоплазий и острого лейкоза.

Читайте также:  Бронхосан инструкция по применению, аналоги, цена, отзывы

Кроме того, существуют редкие формы семейного острого лейкоза, в которых затронуты определенные гены, а семьи проявляют незначительные или иногда не предшествующие лейкозу гематопоэтические аномалии.

Предшествующие патологии крови и костного мозга: вторичный острый миелоидный лейкоз

Злокачественные, а также несколько незлокачественных миелоидных расстройств повышают риск развития ОМЛ, который называется в этом случае вторичным ОМЛ (вОМЛ). Наиболее известен ОМЛ, вторичный по отношению к МДС; классификация Всемирной организации здравоохранения признает ОМЛ, связанный с миелодисплазией, отдельной нозологической единицей.

МДС – это весьма разнообразная группа заболеваний, и риск трансформации в ОМЛ значительно варьируется между различными подгруппами. В целом, риск МДС может быть оценен морфологическим подтипом (где наименьшую выживаемость имеют формы с увеличением количества бластов RAEB-1 (5-9%) и RAEB-2 (10-19%)), но более точно отражается в пересмотренной международной системе прогнозирования (IPSS-R), в которой учитываются цитопения, количество бластов и цитогенетика. Анализируя эти данные, можно оценивать вероятность выживания и выявлять группы с очень высоким риском трансформации в ОМЛ (например, в группе пациентов с очень высоким риском 25% трансформируется в ОМЛ в течение 0,7 года). Другие миелоидные неоплазии, представляющие риск трансформации в ОМЛ, включают существенную тромбоцитопению, истинную полицитемию и первичный миелофиброз.

Некоторые незлокачественные заболевания также способствуют увеличению риска развития острого лейкоза, но механизм этого неясен. Наиболее распространенные из них – пароксизмальная ночная гемоглобинурия и тяжелая апластическая анемия. Большинство пациентов с этими заболеваниями страдают от осложнений, не связанных с острым лейкозом, но это может измениться с появлением более эффективных методов лечения (например, биотерапии), что приведет к увеличению выживаемости за счет сокращения незлокачественных осложнений (таких как тромбоз), но с неизвестным эффектом в отношении развития вОМЛ.

Аутоиммунные состояния

Пациенты с аутоиммунными заболеваниями (например, ревматоидным артритом), получающие иммунодепрессанты, имеют повышенный риск развития МДС или ОМЛ. Однако, поскольку дозы этих иммуносупрессоров, включая химиотерапию (метотрексат и циклофосфамид) невысоки, риск развития миелоидных неоплазий, связанных с терапией, также незначителен.

Вирусы

Нет доказательств вирусной инфекции в патогенезе ОМЛ. В некоторых подмножествах острого лимфоцитарного лейкоза отмечалась связь вирусных инфекций с патогенезом, например, Т-клеточной лейкемии у взрослых (лимфомы, вызванной Т-лимфотропным вирусом человека типа I) и лимфомы Беркитта (лейкемии, связанной с вирусом Эпштейна-Барр), но также с иммуносупрессией (например, синдром приобретенного иммунодефицита) и коинфекцией малярии.

Источники

*Horton SJ, Huntly BJ. Recent advances in acute myeloid leukemia stem cell biology. Haematologica. 2012;
*Arber DA, Brunning RD, LeBeau MM, et al. Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: World Health Organization Classification of Tumours of Haematopooietic and Lymphoid Tissues. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (eds). Lyon: IARC Press; 2008;
*Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;
*Marcucci G, Maharry K, Radmacher MD, et al. Prognostic significance of, and gene and microRNA expression signatures associated with, CEBPA mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with high-risk molecular features: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol. 2008;
*Devillier R, Gelsi-Boyer V, Brecqueville M, et al. Acute myeloid leukemia with myelodysplasiarelated changes are characterized by a specific molecular pattern with high frequency of ASXL1 mutations. Am J Hematol. 2012;
*Miller CA, Wilson RK, Ley TJ. Genomic landscapes and clonality of de novo AML. N Engl J Med. 2013.

Острый лейкоз: причины заболевания, основные симптомы, лечение и профилактика

Паталогическое состояние, обусловленное опухолевым поражением кроветворной системы, морфологической основой которого являются незрелые клетки, которые вытеснят нормальные гемопоэтические ростки.

Причины

Установлено, что изначальной причиной острого лейкоза может являться мутация гемопоэтической клетки, которая дает начало опухолевому клону. Мутация кроветворной клетки провоцирует нарушение ее дифференцировки на ранней стадии незрелых форм с дальнейшей их пролиферацией. Постепенно опухолевые клетки замещают нормальные ростки гемопоэза в костном мозге, а затем проникают в кровь и разносятся в различные ткани и органы, что вызывает их лейкемическую инфильтрацию. Все бластные клетки содержат в себе одинаковые морфологические и цитохимические признаки, что указывает на их клональное происхождение от одной клетки-родоначальницы.

Причины, провоцирующие начало мутационного процесса, пока не установлены. Однако выделен целый ряд факторов, которые повышают вероятность развития острого лейкоза. Одним из самых распространенных триггеров патологии является генетическая предрасположенность, так как наличие в семье лиц с острым лейкозом увеличивает вероятность развития заболевания у близких родственников примерно в три раза. Риск развития острого лейкоза увеличивается при некоторых хромосомных и генетических патологиях, таких как, например, болезнь Дауна, синдром Клайнфельтера, Вискотта-Олдрича и Луи-Барра, анемия Фанкони.

Существует высокая вероятность активации генетической предрасположенности под действием различных экзогенных факторов, таких как ионизирующее облучение, химические канцерогены, цитостатические препараты, применяющиеся в онкологии. В связи с этим острый лейкоз довольно часто развивается на фоне противоопухолевой терапии других гемобластозов.

Симптомы

Дебют острого лейкоза может быть внезапным или стертым. В большинстве случаев заболевание начинается появлением высокой лихорадки, интоксикации, усиленного потоотделения, значительного упадка сил и развитием анорексии. На этапе первой атаки у больных возникают упорные боли в мышцах и костях, а также артралгии. В редких случаях начальная стадия патологии маскируется под острую респираторную вирусную инфекцию или ангину. Иногда первыми признаками недуга являются язвенный стоматит или гиперпластический гингивит. Очень часто заболевание выявляется случайно при профилактическом исследовании гемограммы или ретроспективно, когда острая патология переходит в следующую фазу.

Читайте также:  Почему нарывает и гноится палец возле ногтя, чем лечить и как избежать недуга

В развернутом периоде недуга выявляются анемический, геморрагический, интоксикационный и гиперпластический синдромы. Анемия у больных острым лейкозом возникает на фоне нарушения синтеза эритроцитов и повышенной кровоточивости.

Развитие геморрагического синдрома связывают с выраженной тромбоцитопенией. Диапазон геморрагических симптомов может варьироваться от мелких единичных петехий и синяков до гематурии, десневых, носовых, маточных, желудочно-кишечных кровотечений.

Развитие гиперпластического синдрома обусловлено возникновением лейкемической инфильтрации не только костного мозга, но и других органов. Терминальная стадия острого лейкоза возникает при неэффективности химиотерапевтического лечения и невозможности перевода заболевания в стадию клинико-гематологической ремиссии. При данной патологии смерть больного наступает в результате некупируемых кровотечений, кровоизлияний в мозг, инфекционно-септических осложнений.

Диагностика

Диагностирование острых лейкозов основывается на оценке морфологии клеток периферической крови и костного мозга. Для гемограммы при лейкемии характерно развитие анемии, тромбоцитопении, высокого СОЭ, лейкоцитоза, обнаруживается присутствие бластных клеток. Для подтверждения и идентификации типа острого лейкоза проводится стернальная пункция с морфологическим, цитохимическим и иммунофенотипическим исследованием костного мозга.

Лечение

Лечение острых лейкозов проводится последовательно. Основные этапы терапии включают достижение ремиссии, ее закрепление и поддержание, а также профилактику осложнений. Терапия острого лейкоза происходит на основании применения стандартизированных схем полихимиотерапии, которые подбираются гематологом с учетом морфологической и цитохимической формы острого лейкоза.

Профилактика

Методы профилактики развития острого лейкоза пока не разработаны.

Лейкозы: понятие, классификация, этиология, патогенез

Лейкозы (лейкемии, гемобластозы) относятся к одной из самых тяжелых категорий заболеваний, причем значимость этого вида патологии постоянно нарастает.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние десятилетия в области разработки различных методов лечения лейкозов, смертность при данных заболеваниях по-прежнему остается высокой.

Характерно увеличение частоты возникновения лейкозов, что в определенной степени можно объяснить ухудшением экологической обстановки в экономически развитых странах мира. В частности, в связи с ростом промышленного производства концентрация канцерогенных (лейкемогенных) химических веществ в окружающей среде стала значительно выше, чем раньше.

Также претерпевает изменения и радиационный фон Земли. Следует отметить, что лейкемии — злокачественные новообразования, которые возникают у значительного количества детей и лиц молодого трудоспособного возраста и представляют собой, таким образом, особенно острую социальную проблему.

Определение понятия и классификация

В настоящее время принято следующее определение этого заболевания.

Лейкоз — это системное заболевание крови, характеризующееся бес контрольной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов с нарушением их созревания и метаплазией кроветворной ткани.

В данном определении необходимо выделить несколько важных положений:

• будучи системными заболеваниями крови, лейкозы поражают, как правило, всю кроветворную систему, включая эритропоэтический, лейкопоэтический и тромбопоэтический ростки костного мозга;

• в основе лейкозов лежит бесконтрольный рост и нарушение диф-ференцировки (созревания) кроветворных клеток, что, как известно, наблюдается при злокачественных опухолях;

• при лейкемиях развивается метаплазия кроветворной ткани, при которой один из кроветворных ростков начинает развиваться в нетипичной для него ткани, например: миелоидные клетки появляются в лимфоидных органах, лимфоидные клетки — в костном мозге. Существует несколько классификаций лейкозов, каждая из которых основана на соответствующих критериях, определяющих особенности заболевания.

I. По течению процесса:

В настоящее время при качественной терапии острые лейкозы нередко протекают более благоприятно, чем хронические. Более того, при агрессивной химиотерапии острого лимфолейкоза у детей в 70 % случаев наступает полное выздоровление, а в 90 % — стойкая ремиссия.

II. По источнику образования опухолевого клона лейкемии:

III. По количеству лейкоцитов в периферической крови пациента:

• лейкемическая (количество лейкоцитов больше 50 тыс./мкл крови);

• сублейкемическая (от 10 до 50 тыс./мкл крови);

• алейкемическая (количество лейкоцитов находится в границах нормы);

• лейкопеническая (менее 4 тыс./1 мкл крови).

Отличия острых и хронических лейкозов

Можно выделить несколько признаков, выявляемых по анализу периферической крови, по которым отличаются между собой острые к хронические формы лейкозов:

1. Для острых лейкозов характерен разрыв между недифференцированными и зрелыми клетками белой крови, именуемый, hiatus leucemicus (лейкемическое зияние). Так, при остром миелолейкозе одна (или более) промежуточная форма отсутствует (например, промиелоциты или миелоциты). При хроническом миелолейкозе в периферической крови находят клеточные элементы, соответствующие всем стадиям созревания гранулоцитов: миелобласты — промиелоциты — миелоциты — метамиелоциты — зрелые клетки (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Аналогичное отличие будет характерно для хронического и острого лимфолейкоза. При остром лимфолейкозе отсутствуют пролимфоциты (hiatus leucemicus). При хроническом лимфолейкозе в периферической крови присутствуют все клетки лимфоидного ряда: лимфобласты — пролимфоциты — лимфоциты.
2. При хроническом лейкозе наблюдается более глубокая анемия по сравнению с острым.
3. Для острого лейкоза чаще всего характерен менее выраженный лейкоцитоз, нежели для хронического.
4. При острых лейкозах уже в начале заболевания в крови обнаруживаются в значительном количестве властные (незрелые, низкодифференцированные) клетки. При хронических лейкозах подобная картина крови развивается лишь в терминальной стадии (так называемый властный криз) и то не всегда. Как правило, при хроническом лейкозе выявляется менее 5 % властных клеток в периферической крови, а при остром, напротив, больше 5 %.

Читайте также:  Боль в области сердца — виды проблем, имеющих такой симптом

Этиология и патогенез

Как и в случае с другими злокачественными опухолями, говорить о непосредственных причинах развития лейкозов довольно трудно. Вместе с тем существует ряд факторов риска, для которых установлена определенная связь с возникновением заболевания. Их можно объединить в несколько групп:

1. Физические факторы. Прежде всего, к ним относится ионизирующее излучение. У жителей японских городов Хиросимы и Нагасаки, выживших после атомной бомбардировки 1945 г., частота возникновения лейкемии была существенно выше, чем в других городах Японии. Также роль облучения в развитии лейкозов была доказана в эксперименте на животных.

2. Химические вещества. Было установлено, что в ряде случаев возникновение лейкозов связано с воздействием на организм тех же веществ, которые могут играть роль в развитии других злокачественных новообразований: метилхолантрен, бензпирен, нитраты, пестициды, ароматические углеводороды, а также некоторые лекарственные препараты (левомицетин, цитостатики и др.).

3. Биологические факторы. Пациенты, страдающие некоторыми формами лейкозов, являются носителями определенных вирусов. Так, например, при лимфоме Беркитта практически во всех случаях у больных обнаруживается вирус Эпштейна—Барр, являющийся возбудителем инфекционного мононуклеоза. Последний представляет собой инфекционное заболевание, как правило не имеющее при обычном течении серьезных последствий для организма. Также известно, что такое заболевание, как Т-клеточная лейкемия — лимфома взрослых, — вызывается HTLV- в ирусом (от англ, human T-lymphocyte virus), относящимся к семейству ретровирусов.

4. Генетические факторы. Ряд форм лейкозов имеет наследственную предрасположенность, что подтверждается случаями аналогичных заболеваний у родственников.

Говоря о патогенезе опухолей кроветворной системы, следует прежде всего отметить, что роль перечисленных выше факторов риска удается установить лишь у незначительного числа пациентов. В остальных случаях заболевание возникает спонтанно, т. е. без четко установленной связи с причинным фактором. При этом непосредственный механизм, приводящий к появлению лейкозной клетки, известен — это мутация.

Последняя, как правило, возникает в геноме полипотентной клетки кроветворной системы, приобретающей в результате этого опухолевые свойства, а именно способность к бесконтрольному делению и нарушение процесса дифференцировки (созревания). Все опухолевые клетки являются моно-клональными, т. е. продуктами деления одной злокачественной клетки.

Для некоторых форм лейкемии основным механизмом появления опухолевых клеток служит хромосомная перестройка — транслокация, т. е. перенос части одной хромосомы на другую. Так происходит, в частности, при хроническом миелолейкозе. При этом заболевании в гранулоци-тах обнаруживается так называемая филадельфийская хромосома (Ph-хромосома) — результат переноса части хромосомы с 22-й пары на 9-ю.

Опухолевая прогрессия

На определенной стадии развития лейкоза в клоне лейкозных клеток возможно возникновение новых мутаций, в результате чего появляются опухолевые клетки с более злокачественными свойствами (менее зрелые клетки), которые постепенно вытесняют старые клетки (с менее злокачественными свойствами). Таким образом, внутри старого клона появляется новый, более агрессивный клон. На этой стадии опухоль становится поликлональной. Клинически опухолевая прогрессия проявляется в виде так называемого властного криза, когда на поздней стадии хронического лейкоза в крови начинают преобладать бластные клетки. Хронический лейкоз приобретает черты острого.

Особенности кроветворения при лейкозах

1. Нарушение процесса созревания кроветворных клеток (анаплазия). Резкое увеличение доли недифференцированных клеток в костном мозге. Появление незрелых (в том числе бластных) клеток в периферической крови.

2. При многих формах лейкемии развиваются анемия и тромбоци-топения на поздних стадиях заболевания.

3. Появление так называемых экстрамедуллярных очагов кроветворения, когда клетки крови начинают появляться не в костном мозге, а в других органах и тканях (например, в селезенке или в стенке кровеносных сосудов.

Основные причины смерти при лейкозах

1. Тяжелая анемия. В большинстве случаев при хронических лейкозах развивается глубокая анемия, которая может стать причиной смерти.

2. Геморрагический синдром. При многих формах лейкозов отмечается тромбоцитопения, в результате чего даже при незначительном повреждении какого-либо кровеносного сосуда возникают тяжелые кровотечения или кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение или кровоизлияние в головной мозг). Геморрагическим осложнениям лейкозов также способствует появление упомянутых выше экстрамедуллярных очагов кроветворения в стенке кровеносных сосудов, в результате чего они становятся особенно хрупкими и легко подвергаются сквозному разрыву.

3. Вторичные инфекции. При лейкемиях количество лейкоцитов в периферической крови может достигать очень высокого уровня. Однако большая часть этих клеток не созревает до своих конечных форм. Такие незрелые клетки не в состоянии выполнять свою защитную функцию, что проявляется в виде резко повышенной восприимчивости организма к любым инфекциям.

4. Тромбоэмболические осложнения. При некоторых формах лейкозов, сопровождающихся тромбоцитемией, полицитемией и др., значительно увеличивается гематокрит и количество тромбоцитов в единице объема крови, что на фоне даже незначительных изменений в стенке артериальных сосудов приводит к появлению тромбов, их отрыву и переносу с током крови в различные органы.

5. Кахексия. На поздних стадиях развития лейкемии нередко развивается кахексия, т. е. крайняя степень истощения. Вместе с тем как таковая она довольно редко становится непосредственной причиной смерти, поскольку чаще пациенты умирают раньше от причин, указанных в предыдущих пунктах.

Ссылка на основную публикацию
Этиология и патогенез гипертонической болезни (ГБ)
Патогенез гипертонии Медики называют патогенезом систему возникновения, а также развития гипертонии и любого другого заболевания. Гипертоническая болезнь чаще всего диагностируется...
Эрозивный дуоденит причины, симптомы, лечение, диета
Хронический гастрит и дуоденит Скидки для друзей из социальных сетей! Эта акция - для наших друзей в Фейсбуке, Твиттере, ВКонтакте,...
Эрозия шейки матки как выглядит, причины, клинические признаки, методы диагностики и лечения — частн
Чем опасна эрозия шейки матки Facebook Telegram WhatsApp Viber Messenger Twitter Відправити лист Эрозия шейки матки – одно из самых...
Этиология, лечение, профилактика кандидоk — Artiklid
Симптомы грибка в носу Попадание возбудителя в полость носа и его пазухи еще не гарантирует заражения. Для развития большинства видов...
Adblock detector