Химия инсулина и ее структура

Строение инсулина

Гормоны поджелудочной железы

Механизм действия и метаболические эффекты инсулина.

ЛЕКЦИЯ № 10

Клеточный (метаболический) уровень регуляции углеводного обмена

Метаболический уровень регуляции углеводного обмена осуществляется с участием метаболитов и поддерживает гомеостаз углеводов внутри клетки. Избыток субстратов стимулирует их использование, а продукты ингибируют свое образование. Например, избыток глюкозы стимулирует гликогенез, липогенез и синтез аминокислот, дефицит глюкозы — глюконеогенез. Дефицит АТФ стимулирует катаболизм глюкозы, а избыток – наоборот ингибирует.

IV. Педфак. Возрастные особенности ПФШ и ГНГ, значение.

ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

кафедра биохимии

Зав. каф. проф., д.м.н.

Тема: Структура и обмен инсулина, его рецепторов, транспорт глюкозы.

Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический. 2 курс.

Поджелудочная железа выполняет в орга­низме две важнейшие функции: экзокринную и эндокринную. Экзокринную функцию выполняет ацинарная часть поджелудочной железы, она синтезирует и секретирует панкреатический сок. Эндокринную функцию выполняют клетки островкового аппарата поджелудочной железы, которые секретируют пептидные гормоны, уча­ствующие в регуляции многих процессов в организме. 1-2 млн. островков Лангерганса составляют 1-2% массы поджелудочной железы.

В островковой части поджелудочной железы выделяют 4 типа клеток, секретирующих разные гормоны: А- (или α-) клетки (25%) секретируют глюкагон, В- (или β-) клетки (70%) — инсулин, D- (или δ-) клетки (

Инсулин может существовать в форме: мономера, димера и гексамера. Гексамерная структура инсулина стабилизиру­ется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц.

Инсулины некоторых животных имеют значительное сходство по первичной структуре с инсулином человека. Бычий инсулин отличается от инсулина че­ловека на 3 аминокислоты, а инсулин свиньи отличается только на 1 ами­нокислоту (ала вместо тре на С конце В-цепи).

Во многих положениях А и В цепи встре­чаются замены, не оказывающие влияния на биологическую активность гормона. В положениях дисульфидных связей, остатков гидрофобных аминокислот в С-концевых участках В-цепи и С- и N-концевых остатков А-цепи замены встречаются очень редко, т.к. эти участки обеспечивают формирование активного центра инсулина.

Биосинтез инсулинавключает образование двух неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последова­тельного протеолиза превращаются в активный гормон.

1. На рибосомах ЭПР синтезируется препроинсулин (L-В-С-А, 110 аминокислот), биосинтез его начинается с образования гидрофобного сигнального пептида L (24 аминокислот), который направляет растущую цепь в просвет ЭПР.

2. В просвет ЭПР препроинсулин превращается в проинсулин при отщеплении эндопептидазой I сиг­нального пептида. Цистеины в проинсулине окисляются с образованием 3 дисульфидных мостиков, проинсулин становиться «сложным», имеет 5% активности от инсулина.

3. «Сложный» проинсулин (В-С-А, 86 аминокислот) поступает в аппарат Гольджи, где под действи­ем эндопептидазы II расщепляется с образованием инсулина (В-А, 51 аминокислот) и С-пептида (31 аминокислота).

4. Инсулин и С-пептид включаются в секреторные гранулы, где инсулин соединяется с цинком, обра­зуя димеры и гексамеры. В секреторной грануле содержание инсулина и С-пептида составляет 94%, проинсулина, интермедиатов и цинка — 6%.

5. Зрелые гранулы сли­ваются с плазматической мембраной, а инсу­лин и С-пептид попадают во внеклеточную жидкость и далее в кровь. В крови олигомеры инсулина распадают­ся. За сутки в кровь секретируется 40-50 ед. инсулина, это составляет 20% от его общего запаса в поджелудочной железе. Секреция инсулина энергозависимый процесс, происходит с участием микротубулярно-ворсинчатой системы.

Схема биосинтеза инсулина в β-клетках островков Лангерганса

ЭПР — эндоплазматический ретикулум. 1 — образование сигнального пептида; 2 — синтез препроинсулина; 3 — отщепление сигнального пептида; 4 — транспорт проинсу­лина в аппарат Гольджи; 5 — превращение проинсулина в инсулин и С-пептид и включение инсулина и С-пептида в секреторные гранулы; 6 — секреция инсулина и С-пептида.

Ген инсулина находиться в 11 хромосоме. Выявлены 3 мутации этого гена, у носителей низкая активность инсулина, отмечается гиперинсулинемия, нет инсулинорезистентности.

ИНСУЛИН

Инсулин (лат. insula остров, островок) — гормон поджелудочной железы; относится к группе белковопептидных гормонов.

В 1900 г. Л. В. Соболев доказал, что островки Лангерганса поджелудочной железы (см.) являются местом образования вещества, регулирующего углеводный обмен в организме. В 1921 г. Ф. Бантинг и Бест (С. Н. Best) получили экстракт из островковой ткани поджелудочной железы, содержащий инсулин. В 1925 г. Инсулин был получен в кристаллическом виде. В 1955 г. Сенгер (F. Sanger) изучил аминокислотную последовательность и установил структуру Инсулина крупного рогатого скота и свиней.

Относительная молекулярная масса мономера Инсулин — ок. 6000. Молекула Инсулина содержит 51 аминокислоту и состоит из двух цепей; цепь с N-концевым глицином называется А-цепью и состоит из 21 аминокислоты, вторая — B-цепь — состоит из 30 аминокислот. А- и B-цепи соединены дисульфидной связью, целостность к-рой играет большую роль в сохранении биол, активности молекулы И. (формулу см. ниже).

Наиболее близок по аминокислотному составу к И. человека И. свиньи, молекула к-рого отличается всего лишь на одну аминокислоту в B-цепи (вместо треонина в 30-м положении находится аланин).

Читайте также:  От каких наркотиков узкие зрачки Центр помощи зависимым АТАМАН

Содержание

  • 1 Биосинтез инсулина, регуляция секреции инсулина
  • 2 Превращение инсулина в организме
  • 3 Биологическое действие инсулина
  • 4 Методы определения инсулина
  • 5 Препараты инсулина
    • 5.1 Показания и противопоказания

Биосинтез инсулина, регуляция секреции инсулина

Инсулин синтезируется в базофильных инсулоцитах (бета-клетках) островков Лангерганса поджелудочной железы из своего предшественника — проинсулина. Впервые проинсулин был обнаружен Стайнером (D. F. Steiner) в конце 60-х гг. Проинсулин — одноцепочечный полипептид с относительной мол. массой ок. 10 000, содержит более 80 аминокислот. Проинсулин представляет собой молекулу П., как бы замкнутую пептидом, который был назван соединяющим, или C-пептидом; этот пептид делает молекулу И. биологически неактивной. По иммунологической характеристике проинсулин близок к И. Проинсулин синтезируется на рибосомах инсулоцитов, затем по цистернам цитоплазматической сети молекула проинсулина передвигается к пластинчатому комплексу (комплекс Гольджи), от к-рого отделяются вновь образованные секреторные гранулы, содержащие проинсулин. В секреторных гранулах под действием ферментов от проинсулина отделяется С-пептид и образуется И. Процесс ферментативного превращения проинсулина протекает в. несколько стадий, в результате которых образуется инсулин, промежуточные формы про-инсулина и С-пептид. Все эти вещества обладают разной биол, и иммунной активностью и могут участвовать в регуляции различных видов обмена веществ. Нарушение процессов превращения проинсулина в И. приводит к изменению соотношения этих веществ, появлению анормальных форм И. ив результате этого — к сдвигу в регуляции обмена веществ.

Поступление гормонов в кровь регулируется несколькими механизмами, одним из которых для И. (пусковым сигналом) является повышение содержания глюкозы в крови (см. Гипергликемия); важная роль в регуляции поступления И. принадлежит микроэлементам, гормонам жел.-киш. тракта (в основном секретину), аминокислотам, а также ц. н. с. (см. Гормоны).

Превращение инсулина в организме

При выходе в русло крови часть И. образует комплексы с белками плазмы крови — так наз. связанный инсулин, другая часть остается в форме свободного инсулина. Л. К. Старосельцева и сотр. (1972) установили, что существуют две формы связанного И.: одна форма — комплекс И. с трансферрином, другая — комплекс И. с одним из компонентов альфа-глобулинов сыворотки крови. Свободный и связанный И. отличны друг от друга по биол., иммунным и физ.-хим. свойствам, а также по влиянию на жировую и мышечную ткани, которые являются органами-мишенями и называются инсулинчувствительным и тканями. Свободный И. реагирует с антителами к кристаллическому П., стимулирует поглощение глюкозы мышечной и в какой-то степени жировой тканью. Связанный И. не реагирует с антителами к кристаллическому П., стимулирует поглощение глюкозы жировой тканью и практически не влияет на этот процесс в мышечной ткани. Связанный И. отличается от свободного скоростью метаболизма, поведением в электрофоретическом поле, при гельфильтрации и диализе.

При экстракции сыворотки крови солянокислым этанолом было получено вещество, по биол, эффектам подобное И. Однако это вещество не реагировало с антителами, полученными к кристаллическому Инсулину, и поэтому было названо «неподавляемая инсулиноподобная активность плазмы», или «инсулиноподобное вещество». Изучению инсулиноподобной активности придается большое значение; «неподавляемая инсулиноподобная активность плазмы» многими авторами рассматривается как одна из форм И. Благодаря процессам связывания И. с белками сыворотки крови обеспечивается его доставка к тканям. Кроме того, связанный И. является как бы формой хранения гормона в крови и создает резерв активного И. в русле крови. Определенное соотношение свободного и связанного И. обеспечивает нормальную жизнедеятельность организма.

Количество И., циркулирующего в русле крови, определяется не только скоростью секреции, но и скоростью его метаболизма в периферических тканях и органах. Наиболее активно процессы метаболизма И. протекают в печени. Существует несколько предположений о механизме этих процессов в печени; установлено, что имеются два этапа — восстановление дисульфидных мостиков в молекуле инсулина и протеолиз с образованием биологически неактивных пептидных фрагментов и аминокислот. Существует несколько инсулининактивирующих и инсулиндеградирующих ферментных систем, участвующих в метаболизме И. К ним относятся инсулининактивирующая ферментная система [протеиндисульфидная редуктаза (глютатион)] и инсулиндеградирующая ферментная система, к-рая представлена тремя типами протеолитических ферментов. В результате действия протеиндисульфидной редуктазы происходит восстановление — S— S-мостиков и образование А- и B-цепей И. с последующим протеолизом их до отдельных пептидов и аминокислот. Помимо печени, метаболизм И. происходит в мышечной и жировой тканях, почках, плаценте. Скорость процессов метаболизма может служить контролем за уровнем активного И. и играет большую роль в патогенезе сахарного диабета. Период биол, полураспада И. человека — ок. 30 мин.

Биологическое действие инсулина

Инсулин является универсальным анаболическим гормоном. Один из наиболее ярких эффектов И. — его гипогликемическое действие. И. оказывает влияние на все виды обмена веществ: стимулирует транспорт веществ через клеточные мембраны, способствует утилизации глюкозы и образованию гликогена, ингибирует глюконеогенез (см. Гликолиз), тормозит липолиз и активирует липогенез (см. Жировой обмен), повышает интенсивность синтеза белка. И., обеспечивая нормальное окисление глюкозы в цикле Кребса (легкие, мышцы, почки, печень), способствует образованию макроэргических соединений (в частности, АТФ) и поддержанию энергетического баланса клеток. И, необходим для роста и развития организма (действует в синергизме с соматотропный гормоном гипофиза).

Читайте также:  Причины тошноты при овуляции и стоил ли беспокоиться

Все биол, эффекты И. самостоятельны и независимы друг от друга, однако в физиологических условиях конечный эффект И. складывается из непосредственной стимуляции биосинтетических процессов и одновременного снабжения клеток «строительным» материалом (напр., аминокислотами) и энергией (глюкозой). Многообразные эффекты И. реализуются путем взаимодействия его с рецепторами клеточных мембран и передачи сигнала (информации) в клетку к соответствующим ферментным системам.

Физиологическим антагонистом Инсулина в регуляции углеводного обмена и обеспечении оптимального для жизнедеятельности организма уровня глюкозы в крови является глюкагон (см.), а также некоторые другие гормоны (щитовидной железы, надпочечников, соматотропный гормон).

Нарушения в синтезе и секреции инсулина могут быть разного характера и иметь различное происхождение. Так, недостаточность секреции И. приводит к гипергликемии и развитию сахарного диабета (см. Диабет сахарный, этиология и патогенез). Избыточное образование И. наблюдается, напр., при гормонально-активной опухоли, исходящей из бета-клеток панкреатических островков (см. Инсулома), и выражается клинически симптомами гиперинсулинизма (см.).

Методы определения инсулина

Методы определения инсулина условно можно разделить на биологические и радиоиммунные. Биол, методы основаны на стимуляции поглощения глюкозы инсулинчувствительными тканями под действием И. Для биол, метода используется диафрагмальная мышца и эпидидимальная жировая ткань, получаемая от крыс чистых линий. Кристаллический И. или исследуемая сыворотка крови человека и препараты диафрагмальной мышцы или эпидидималыюй жировой ткани (лучше изолированные жировые клетки, полученные из эпидидимальной жировой ткани) в буферном р-ре, содержащем определенную концентрацию глюкозы, помещаются в инкубатор. По степени поглощения глюкозы тканью и соответственно убыли ее из инкубируемой среды рассчитывают содержание И. в крови, используя при этом стандартную кривую.

Свободная форма И. усиливает поглощение глюкозы в основном на диафрагмальной мышце, с к-рой практически не реагирует связанная форма И., поэтому, используя диафрагмальный метод, можно определить количество свободного И. Поглощение глюкозы эпидидимальной жировой тканью стимулируется в основном связанной формой И.; но с жировой тканью частично может реагировать и свободный И., поэтому данные, полученные при инкубации с жировой тканью, можно называть общей инсулинной активностью. Физиол, уровни свободного и связанного И. колеблются в очень широких пределах, что, видимо, связано с индивидуальным типом гормональной регуляции обменных процессов, и могут в среднем составлять в норме 150—200 мкед/мл свободного И. и 250—400 мкед/мл связанного И.

Радиоиммунный метод определения И. основан на конкуренции меченого и немеченого И. в реакции с антителом к И. в анализируемой пробе. Количество радиоактивного И., связанного с антителами, будет обратно пропорционально концентрации И. в анализируемой пробе. Наиболее удачным вариантом радиоиммунного метода оказался метод двойных антител, который условно (схематически) можно представить следующим образом. Антитела против И. получают на морских свинках (так наз. антитела первого порядка) и соединяют их с меченым И. (1251). Полученный комплекс повторно соединяют с антителами второго порядка (полученными от кролика). Это обеспечивает стабильность комплекса и возможность реакции замещения меченого И. на немеченый. В результате этой реакции немеченый И. связывается с антителами, а меченый И. переходит в свободный р-р.

Многочисленные модификации этого метода основаны на этапе отделения меченого И. от комплекса с немеченым И. Метод двойных антител положен в основу приготовления готовых наборов для радиоиммунного метода определения И. (фирмами Англии и Франции).

Препараты инсулина

Для медицинских целей Инсулин получают из поджелудочной железы крупного рогатого скота, свиней и китов. Активность И. определяют биол, путем (по способности понижать содержание сахара в крови у здоровых кроликов). За единицу действия (ЕД), или интернациональную единицу (ИЕ), принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина (стандарта). И. легко соединяется с двухвалентными металлами, особенно с цинком, кобальтом, кадмием, и может образовывать комплексы с полипептидами, в частности с протамином. Это свойство было использовано при создании препаратов И. пролонгированного действия.

По длительности действия различают три типа препаратов И. Препаратом короткого действия (ок. 6 час.) является инсулин отечественного производства (И. крупного рогатого скота и свиней). Препарат средней продолжительности действия (10—12 час.) — суспензия цинк-инсулина аморфного — отечественный препарат, аналогичный зарубежному препарату семиленте. К препаратам длительного действия относятся протамин-цинк-инсулин для инъекций (16—20 час. действия), суспензия инсулин-протамина (18— 24 час.), суспензия цинк-инсулина (до 24 час.), суспензия цинк-инсулина кристаллического (до 30—36 час. действия).

Фармакологическую характеристику наиболее употребляемых препаратов И. и формы их выпуска — см. Гормональные препараты, таблица.

Показания и противопоказания

И. является специфическим противодиабетическим средством и применяется в основном при сахарном диабете; абсолютным показанием является наличие кетоацидоза и диабетической комы. Выбор препарата и его дозировка зависят от формы и тяжести течения болезни, возраста и общего состояния больного. Подбор доз и лечение И. проводится под контролем содержания сахара в крови и в моче и наблюдением за состоянием больного. Передозировка И. грозит резким падением содержания сахара в крови, гипогликемической комой. Конкретные показания к применению тех или иных препаратов И. при сахарном диабете у взрослых и детей — см. Диабет сахарный, лечение.

Читайте также:  Ангиосаркома печени NOVOSTON

Препараты И. применяются для лечения некоторых психических болезней. В СССР инсулиношоковое лечение шизофрении было применено в 1936 г. А. С. Кронфельдом и Э. Я. Штернбергом. С появлением нейролептиков лечение И. стало методом выбора — см. Шизофрения.

В небольших дозах И. иногда назначают при общем истощении, фурункулезе, рвоте беременных, гепатитах и др.

Все препараты И. пролонгированного действия вводят только под кожу (или внутримышечно). Внутривенно (напр., при диабетической коме) можно вводить только р-р инсулина кристаллического для инъекций. Нельзя вводить суспензии цинк-инсулина (и другие препараты И. пролонгированного действия) в одном шприце с р-ром инсулина для инъекций; в случае необходимости вводят р-р инсулина для инъекций отдельным шприцем.

Противопоказание — аллергия к Инсулину; относительные противопоказания — заболевания, протекающие с гипогликемией. Необходима осторожность при лечении И. больных, у которых наблюдаются коронарная недостаточность и нарушения мозгового кровообращения.

Библиография: Биохимия гормонов и гормональной регуляции, под ред. Н. А. Юдаева, с. 93, М., 1976; Ньюсхолм Э.И Старт К. Регуляция метаболизма, пер. с англ., с. 387 и др., М., 1977; Проблемы медицинской энзимологии, под ред. G. Р. Мардашева, с. 40, М., 1970, библиогр.; Руководство по клинической эндокринологии, под ред. В. Г. Баранова, Л., 1977; Сахарный диабет, под ред. В. Р. Клячко, с. 130, М., 1974; Старосельцева Л. К. Различные формы инсулина в организме и их биологическое значение, в кн.: Совр. вопр, эндокрин., под ред. H. А. Юдаева, в. 4, с. 123, М., 1972; Юдаев Н. А. Биохимия гормональной регуляции обмена веществ, Вестн. АН СССР, № 11, с. 29, 1974; Banting F. G., а. Вest С. H. Internal secretion of pancreas, J. Lab. clin. Med., v. 7, p. 251, 1922; Cerasi E. a. Luft R. Diabetes mellitus — a disorder of cellular information transmission, Horm. metaboi. Res., v. 4, p. 246, 1970, bibliogr.; Insulin, ed. by R. Luft, Gentofte, 1976; Steiner D. F. a, o. Proinsulin and the biosynthesis of insulin, Recent Progr. Hormone Res., v. 25, p. 207, 1969, bibliogr.

В. С. Ильин, Л. К. Старосельцева

Инсулин структурная формула

Впервые инсулин был выделен в 1922 г. Бантингом (Banting) и Бестом (Best) из поджелудочной железы больных тяжелым диабетом. Это открытие означало возвращение их к практически нормальной жизни здорового человека. На бытовом уровне слово «инсулин» ассоциируется с термином «сахар крови», что довольно справедливо, т.к. инсулин влияет на метаболизм углеводов, хотя сопутствующие нарушению его продукции изменения обмена липидов, приводящие к ацидозу и атеросклерозу, могут быть первопричиной смерти больных диабетом.

Наряду с этим у больных с длительно существующим диабетом существенно снижена способность синтезировать белки, что приводит к изнашиванию тканей и функциональным нарушениям в клетках. Очевидно, что инсулин влияет на обмен белков и жиров не в меньшей степени, чем на обмен углеводов.

Если несколькими словами характеризовать инсулин, это будет определение, в котором слово «инсулин» ассоциировалось бы с понятием «энергетическое изобилие». Очевидно, что если предлагается богатая энергией пища, особенно с избытком углеводов, то инсулин начинает продуцироваться в большом количестве. Таким образом, инсулин играет важную роль в запасании энергии.

Если в организм поступают избыточные количества углеводов, они запасаются в виде гликогена в печени и мышцах; если избыток углеводов уже не может депонироваться в виде гликогена, то под влиянием инсулина он превращается в жиры и депонируется в жировой ткани. Применительно к белкам инсулин оказывает непосредственнее влияние на захват аминокислот клетками и синтез из них белка. Кроме того, инсулин тормозит распад белков, уже находящихся в клетках.

Синтез инсулина

Инсулин человека представляет собой молекулу белка с молекулярной массой 5808. Он состоит из двух аминокислотных цепочек, соединенных между собой дисульфидными связями. Если эти связи разрушить, разъединив таким образом цепочки аминокислот, инсулин утратит свою активность.

Инсулин синтезируется в бета-клетках островков Лангерганса обычным механизмом синтеза белка. Трансляция инсулина начинается на рибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом, с образования препрогормона инсулина. Этот исходный препрогормон с молекулярной массой 11500 в эндоплазматическом ретикулуме расщепляется до проинсулина с молекулярной массой около 9000. Далее в аппарате Гольджи большая его часть дробится на инсулин, упаковывающийся в секреторные гранулы, и пептидный фрагмент. Однако почти 1/6 часть конечного секретируемого продукта остается в форме проинсулина. Проинсулин является неактивной формой гормона.

В крови инсулин циркулирует в несвязанной форме, время его полувыведения составляет всего около 6 мин, поэтому плазма практически полностью освобождается от инсулина за 10-15 мин. Оставшаяся несвязанной с рецепторами клеток-мишеней часть инсулина разрушается главным образом в печени ферментом инсулиназой; в меньшей степени разрушение инсулина происходит в почках и мышцах; совсем небольшая часть — в других тканях. Такое быстрое очищение плазмы от инсулина очень важно, т.к. иногда быстрое прекращение регуляторных влияний инсулина не менее существенно, чем их включение.

Ссылка на основную публикацию
ХЕЛИКС, ДЦ Рыбацкое �� на пр
ХЕЛИКС, ДЦ Рыбацкое Адрес 192076, Санкт-Петербург, пр. Шлиссельбургский, д. 4, корп. 1 , Невский район метро Рыбацкое — 1400 метров...
Фурункулез причины и лечение, симптомы у детей и взрослых
Почему возможно развитие фурункулеза и как его преодолеть? Фурункулез является гнойничковым заболеванием кожного покрова, которое возникает на фоне пониженной иммунной...
Фурункулы и карбункулы — Дерматологическая патология — Справочник MSD Профессиональная версия
100% про то что такое фурункул, фото, от чего появляется чирей и как его лечить Даже относительно безобидные воспалительные заболевания...
Хелинорм инструкция по применению показания, противопоказания, побочное действие – описание Helinorm
Хелинорм: инструкция по применению, отзывы, аналоги Боли и тяжесть в животе. Вздутие живота. Быстрое насыщение, непереносимость некоторых видов пищи. «Голодные»...
Adblock detector